Эликвис 5мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 шт.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество:
апиксабан 5,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Лактоза безводная 100,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 82,00 мг, кроскармеллоза натрия 8,00 мг, натрия лаурилсульфат 2,00 мг, магния стеарат 2,50 мг.
Пленочная оболочка:
Опадрай II Розовый 8,0 мг (гипромеллоза 15 cps 2,96 мг, лактозы моногидрат 2,48 мг, титана диоксид 1,87 мг, триацетин 0,64 мг, краситель железа оксид красный 0,046 мг).
Фармакотерапевтическая группа
антикоагулянтное средство прямого действия
Фармакодинамика
Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора Xa свертывания крови.
Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности FXa. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время, MHO и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.
Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении Cmax апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. Ожидаемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии, при его применении в дозе 2.5 мг 2, составляет 1.ЗМЕ/мл (5/95 процентили - 0.67 МЕ/мл - 2.4 МЕ/мл) и 0.84 МЕ/мл (5/95 процентили -0.37МЕ/мл- 1.8 МЕ/мл), соответственно, что коррелирует с колебаниями данного показателя в интервале между приемом доз препарата (менее чем в 1.6 раза). На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его концентрации в плазме крови, однако выполнение теста анти-FXaа ктивности Rotachrom может быть полезным для принятия решения о продолжении терапии.
Механизм действия
Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента, предназначенный для перорального применения. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют 20% и 30%, соответственно).
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87 %, объем распределения (Vss) - приблизительно 21 л.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.
Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/час, T1/2 — около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина 70 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина(КК). У лиц с нарушением функции почек легкой (КК - от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК - от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой степени (КК - от 15 мл/мин до 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44%, соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью.
Исследования апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.
Нарушение функции печени
Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.
В исследовании фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана при его однократном приеме в дозе 5 мг у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) и здоровых добровольцев было показано, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на эти показатели. Изменения анти-FXa активности и MHO у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пол
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований I фазы. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
Масса тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, соответствовала таковой, наблюдавшейся у здоровых добровольцев.
Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой.
После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.
Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л).
Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии: по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца.
Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии: по 2.5 мг 2 раза/сут после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА.
При нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени с КК до 15 мл/мин коррекции дозы апиксабана не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Эликвис® не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты с фибрилляцией предсердий с двумя из трех критериев).
Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты с фибрилляцией предсердий с двумя из трех критериев).
Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).
Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К
Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0.
При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К, следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО≥2.0. При достижении МНО≥2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить.
Хирургические и инвазивные процедуры
Эликвис® следует отменить, по крайней мере, за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с предполагаемым средним или высоким риском развития угрожающего жизни или клинически значимого кровотечения. Эликвис® следует отменить по крайней мере за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры в случае, если предполагается низкий риск развития кровотечения или возможно кровотечение некритичной локализации, которое возможно легко контролировать. В случае если отложить процедуры невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Также следует оценить соотношение рисков кровотечения и отдаления сроков операции.
При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.
Терапия апиксабаном после вмешательства должна быть возобновлена немедленно по достижении адекватного гемостаза.
Пациенты могут продолжать прием препарата Эликвис® во время проведения кардиоверсии.
При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временной остановке антикоагуляционной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.
- Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
- Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких, как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца.
- Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Применение при беременности
Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах, концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.
- Повышенная чувствительность к апиксабану или любому другому компоненту препарата.
- Активное клинически значимое кровотечение.
- Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
- Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения: недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов.
- Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе.
- Возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют).
- Беременность (данные о применении препарата отсутствуют).
- Период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют).
- Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Риск развития кровотечений
Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения.
При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Побочные действия
Определение частоты побочных реакций: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения, которые могут сопровождаться кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто - тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры).
Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).
Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.
Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как кожная сыпь, анафилактические реакции и аллергический отек).
Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния, субарахноидальные кровоизлияния, субдуральные гематомы, кровоизлияния в спинномозговой канал, спинальная гематома.
Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - другие виды кровотечений, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость.
Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения в органы дыхательной системы (в т.ч. легочное альвеолярное кровотечение, гортанное и глоточное кровотечение).
Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения.
Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения.
Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь.
Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.
Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – геморрагическая анемия, геморрагический диатез, спонтанное возникновение гематом.
Со стороны нервной системы: редко – черепно-мозговые кровоизлияния, геморрагический инсульт.
Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву; редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока, кровоизлияния в сетчатку, склеру, стекловидное тело.
Со стороны органов слуха: редко – ушные кровотечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – гематомы; редко – перикардиальное кровотечение, другие виды кровотечений, кровотечение в брюшную полость, геморрагический шок.
Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - легочное альвеолярное кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - кровотечение из десен; нечасто - ректальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, геморроидальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровавая рвота; редко – мелена, анальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение в ротовую полость, гематомы брюшной стенки, синдром Мэлори-Вейса, желудочное кровотечение, кровотечение в тонком кишечнике.
Со стороны кожных покровов: нечасто – кровоподтек, кровотечение из кожных покровов; редко – петехия, пурпура, повышенная склонность к кровотечениям, кровяная мозоль, кровотечение из кожных язв.
Со стороны костно-мышечной системы: редко – кровоизлияние в мышцы.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия; редко – кровотечения мочевыводящей системы.
Со стороны репродуктивной системы: часто – гиперменорея; нечасто – вагинальные кровотечения, метроррагия; редко - менометроррагия, маточное кровотечение, генитальные кровотечения, кровоизлияния в молочную железу, гематоспермия, маточные кровотечения после наступления менопаузы.
Реакции в месте введения и прочие реакции: нечасто – гематома в месте проведения инъекции, гематома в месте проведения пункции сосуда, кровотечение из раны, травматическая гематома; редко - кровотечение в месте инъекции, гематома в месте проведения инфузии, периорбитальная гематома, сосудистая псевдоаневризма, подкожная гематома, гематома во время и после проведения процедуры, гематурия после проведения процедуры, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотечение, гематома почки.
Лабораторные показатели: нечасто – наличие крови в моче, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь; редко – скрытая кровь, наличие эритроцитов в моче.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1,6 раза.
Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особые указания»).
Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax - в 1,3 раза. Напроксен (является ингибитором Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. Кларитромицин (ингибитор Р-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к повышению средних значений AUС и Сmах апиксабана в 1,6 и 1,3 раза, соответственно.
Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54 % и 42 %, соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании| со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина не рекомендуется, так как при этом эффективность может быть снижена (см. раздел «Особые указания»).
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП
В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных средств на активность FXa.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.
Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р- гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Сmах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis— ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями.
Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIа, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.
Комбинирование с другими лекарственными средствами
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15 % и 18 %, соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) > 45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей максимальную концентрацию препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р- гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин
При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или Сmах дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов Р-гликопротеина.
Напроксен
Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и Сmах напроксена.
Атенолол
Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь
Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана (см. раздел «Передозировка»).
Симптомы: при передозировке возможно повышение риска кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки, в течение3 дней), что в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека; клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.
Лечение: антидот апиксабана не известен. В доклинических исследованиях было показано, что пероральное введение активированного угля в течение 3 ч после перорального введения апиксабана снижало значения экспозиции апиксабана; поэтому в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля.
Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис следует отменить. При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.
Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих Эликвис
При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболии, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис.
Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности, онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в т.ч. с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами
Эликвис не оказывает существенного влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.
Таблетки
Условия храненияПри температуре не выше 30°C
Срок хранения3 года
Условия отпуска из аптекПо рецепту
НазначениеДля взрослых по назначению врача
Производитель оставляет за собой право изменить внешний вид упаковки, состав продукта, вкусовые добавки и его консистенцию. Мы стараемся следить за изменениями, но если вы заметили какое-либо несоответствие, пожалуйста, сообщите нам об этом в письме или в комментарии к товару. Спасибо!
- Доставка осуществляется по Москве в пределах МКАД и по Московской области. Подробнее.
- Самовывоз из аптеки «Эвалар», бесплатно.
- Банковской картой на сайте или в пункте выдачи
- Наличными курьеру или в пункте выдачи
Зарегистрируйтесь, чтобы оставить отзыв. Если вы уже зарегистрированы, то войдите войдите под своим логином.
Пока нет ни одного отзыва
В настоящее время оформление заказов «самовывоз» через сайт доступно только в аптеке по адресу: Ленинградский проспект, 77 к.2.
Осуществить бронирование товаров, для получения в других аптеках сети Эвалар, возможно по телефонам аптек.
Благодарим за Ваше понимание.