Пролиа 60мг 1мл №1 шприц с защ устр иглы

Состав

Каждый предварительно заполненный шприц содержит:
Активное вещество: 60 мг деносумаба в 1 мл раствора (60 мг/мл).
Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) - 47 мг, уксусная кислота ледяная - 1 мг, полисорбат 20 - 0,1 мг, натрия гидроксид - до рН 5,0 - 5,5, вода для инъекций - до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа B (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.
Фармакодинамические эффекты
Применение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1 С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 часов после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между введениями. Скорость снижения концентрации CTX в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба.
Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после введения последней дозы 60 мг. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.
В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.
Иммуногенность
Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные  пациенты   были далее обследованы на   предмет   образования
нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител   не   обнаружено. Не было выявлено изменений
фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.
Клиническая эффективность Лечение остеопороза в постменопаузе
У женщин с постменопаузальным остеопорозом Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.
Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.
женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.
Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.
Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.
Влияние лечения препаратом Пролиа® на случаи возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов в течение года оценивались в рамках 7-ми летнего расширенного исследования общей продолжительностью 10 лет. При лечении препатом Пролиа® сохраняется низкий риск возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов, а также продолжает увеличиваться МПК по сравнению с иходным уровнем в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейки бедра и вертеле бедренной кости на протяжении 7 лет.
Гистологические исследования лечения препаратом Пролиа® продолжительностью 5 и 10 лет, соответственно, подтвердили нормальную архитектонику и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани. Гистоморфометрия в исследовании-продолжении у женщин с постменопаузальным остеопорозом показала, что антирезорбтивные эффекты препарата Пролиа®, измеренные по частоте активации и скоростям формирования костной ткани, сохраняются с течением времени.
Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов
Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании, включавшем 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.
Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после введения первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.
Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.
Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы
Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-х летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы.
Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после введения первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность Пролиа® в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в исследовании, продолжительностью 1 год, включавшем 242 пациента со сниженной костной массой, с базовым уровнем Т-показателя МПК между -2,0 и -3,5 в поясничном отделе позвоночника или шейки бедра. Также включались мужчины с Т-показателем МПК между -1,0 и -3,5 для поясничного отдела позвоночника или шейки бедра и переломами в анамнезе. Мужчины с другими заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, остеогенез и болезнь Педжета) или лечением, которое может оказывать влияние на кость, были исключены из исследования.
Лечение препаратом Пролиа® в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). Пролиа® увеличивала МПК поясничного отдела позвоночника до 4,8%, МПК бедра до 2,0%, МПК вертела бедренной кости до 2,3%, МПК шейки бедренной кости до 2,2%, периферический 1/3 радиус МПК до 0,9%, в сравнении с плацебо.
Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев.
Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости. Гистология кости и гистоморфометрия
Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших Пролиа®.
Фармакокинетика
При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.
Всасывание
После подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и максимальная концентрация деносумаба (Cmax) - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.
Распределение
Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за всё время введения многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев.
Метаболизм
Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
В исследовании, 17 женщин с постменопаузальным остеопорозом получали мидазолам (2 мг внутрь) через две недели после однократной инъекции деносумаба (60 мг подкожно), что соответствует времени достижения максимальных фармакодинамических эффектов деносумаба. Деносумаб не влиял на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Следовательно, деносумаб не должен изменять фармакоконетику препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.
Выведение
На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)
Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.
Дети и подростки (до 18 лет)
Фармакокинетика у детей не изучалась.
Расовая принадлежность
Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности. Хроническая печеночная недостаточность
Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Показания

- Лечение постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. У женщин в постменопаузе Пролиа® значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра.
- Лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, при повышенном риске переломов. У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, Пролиа® значительно снижает риск вертебральных переломов.
- Лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикоидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
- Гипокальциемия (см. раздел "Особые указания").
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет.
Беременность и лактация:
Беременность
Данные о применении деносумаба в период беременности ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата.
Препарат Пролиа® не следует применять в период беременности и у женщин в репродуктивном периоде, не использующих контрацептивы.
Женщинам рекомендуется избегать наступления беременности в течение периода терапии и минимум 5 месяцев после завершения терапии препаратом Пролиа®. Любые эффекты препарата Пролиа® вероятно будут более выражены в течение второго и третьего триместров беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плаценту, и степень их проникновения линейно возрастает по мере увеличения срока беременности, а наибольшие значения отмечаются в течение третьего триместра.
Лактация
Неизвестно, проникает ли деносумаб в грудное молоко. В исследованиях на генетически модифицированных мышах с выключенным геном RANKL ("нокаутные мыши") было показано, что отсутствие RANKL (мишени деносумаба; см. раздел "Фармакодинамика") в период беременности может оказывать влияние на созревание молочных желез, приводя к нарушению лактации в послеродовом периоде. Решение о необходимости прекращения грудного кормления или прекращения терапии препаратом Пролиа® следует принимать с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы терапии препаратом Пролиа® для матери.
Влияние на фертильность
Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют.
Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного негативного влияния препарата на фертильность.

Побочные действия

Заключение по профилю безопасности препарата
По результатам четырех плацебо-контролируемых исследований третьей фазы профиль безопасности препарата Пролиа® сходен при применении у женщин в постменопаузальном периоде и у пациентов со злокачественными новообразованиями молочных желез или предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию.
При применении препарата Пролиа® нечасто сообщалось о развитии целлюлита, редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности и остеонекроза челюсти, и редких случаях развития атипичных переломов бедренной кости (см. раздел «Особые указания» и «Описание отдельных нежелательных реакций» данного раздела).
Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях II и III фазы, включавших пациенток в постменопаузе и получавших гормон-депривационную терапию, а также спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже.
Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), на основании общего коэффициента встречаемости. В каждой группе систем органов и частоты сообщений, нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности.
Часто Инфекции мочевыводящих путей,Часто Респираторные инфекции, Нечасто  Дивертикулит, Нечасто Воспаление подкожной клетчатки,
Нечасто Инфекции уха,
Со стороны иммунной системы Редко Реакции гиперчувствительности
Со стороны метаболизма и электролитного обмена Редко Гипокальциемия
Со стороны нервной системы  Часто  Ишиалгия
Со стороны органа зрения  Часто Катаракта
Со стороны системы пищеварения  Часто  Запор
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки  Часто  Сыпь  Часто   Экзема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани  Очень часто   Боль в конечностях,  Редко Остеонекроз челюсти,
Редко Атипичный перелом бедренной кости.
В обобщенном анализе данных, из всех плацебо-контролируемых исследований II и III фазы, о развитии гриппоподобного синдрома сообщалось с общим коэффициентом встречаемости 1,2% для деносумаба и 0,7% для плацебо. Этот дисбаланс был установлен в обобщенном анализе данных и не обнаружен при стратифицированном анализе.
Описание отдельных нежелательных реакций Гипокальциемия
В двух плацебо-контролируемых исследованиях третьей фазы, включавших женщин в постменопаузальном периоде, у приблизительно 0,05% пациентов (2 из 4050) уменьшались концентрации кальции в сыворотке крови (менее 1,88 ммоль/л) после введения препарата. Не сообщалось о снижении концентраций кальция в сыворотке крови (ниже 1,88 ммоль/л) в двух плацебо-контролируемых исследованиях, включавших пациентов, получавших гормондепривационную терапию.
При применении в рутинной клинической практике сообщалось о редких случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии у пациентов с повышенным риском гипокальциемии, получающих препарат Пролиа®.
Инфекции кожи
Частота сообщений о развитии инфекций кожи была сравнима для групп препарата Пролиа® (1,5%, 59 из 4050) и плацебо (1,2%, 50 из 4041) в контролируемых исследованиях третьей фазы у женщин с постменопаузальным остеопорозом и у пациентов, получающих гормондепривационную терапию по поводу рака молочной железы или предстательной железы (плацебо [1,7%, 14 из 845] в сравнении с группой препарата Пролиа® [1,4%, 12 из 860]). Кожные инфекции, потребовавшие госпитализации развивались у 0,1% (3 из 4041) пациенток с постменопаузальным остеопорозом в группе плацебо и у 0,4% (16 из 4050) пациенток группы препарата Пролиа®. Это преимущественно были случаи целлюлита. О серьезных случаях инфекций кожи сообщалось со сходной частотой в группах плацебо (0,6%, 5 из 845) и препарата Пролиа® (0,6%, 5 из 860) в исследованиях с гормон-депривационной терапией. Остеонекроз челюсти
В клинических исследованиях остеопороза (пролечено 9768 пациентов более одного года), зарегистрированы редкие сообщения о развитии остеонекроза челюсти в группе препарата Пролиа® (см. раздел «Особые указания»).
Атипичные переломы бедренной кости
В клинических исследованиях остеопороза зарегистрированы редкие случаи атипичных переломов бедренной кости у пациентов в группе, получавшей препарат Пролиа® (см. раздел «Особые указания»).
Катаракта
В одном из плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию, отмечен дисбаланс сообщений о развитии катаракты (4,7% в группе деносумаба, 1,2% в группе плацебо). Подобного дисбаланса не зарегистрировано в исследованиях, включавших женщин в постменопаузе или у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы.
Дивертикулит
В одном из плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию, отмечен дисбаланс сообщений о развитии дивертикулита (1,2% в группе деносумаба, 0% в группе плацебо). Частота развития дивертикулита была сравнимой в группах исследований, включавших женщин в постменопаузе или у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы.
Реакции гиперчувствительности
У пациентов, получающих препарат Пролиа® в пострегистрационном периоде, редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с вводимым препаратом, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.
Костно-мышечная боль
У пациентов, получающих препарат Пролиа®, сообщалось о костно-мышечной боли, включая тяжелой степени.

Взаимодействие

Пролиа® (60 мг подкожно) не влияет на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома P450, что показывает отсутствие влияния на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся по этому пути (см. раздел « Фармакокинетика»).
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Как принимать, курс приема и дозировка

ВДоза
Рекомендуемая доза препарата Пролиа® составляет 60 мг, которая вводится путем подкожной инъекции 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо.
Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах (см. раздел "Особые указания").
Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (деносумаб и бисфосфонаты) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности, через 5 лет и более после начала применения препарата (см. раздел "Особые указания").
Использование в отдельных популяциях пациентов
Дети
Применение препарата Пролиа® у детей (в возрасте < 18 лет) не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность препарата у данной возрастной группы пациентов не установлены. Ингибирование лиганда RANK/RANK (RANKL) в исследованиях на животных ассоциировалось с ингибированием роста костей и отсутствием прорезывания зубов.
Пожилые пациенты (в возрасте ? 65 лет)
Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.
Нарушение функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек (рекомендации по мониторингу концентрации кальция см. в разделе "Особые указания"). Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин) и получающих длительную терапию системными глюкокортикоидами.
Нарушение функции печени
Безопасность и эффективность использования деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не установлены (см. раздел "Фармакокинетика").
Способ введения
Подкожно.
Введение препарата должно осуществляться лицом, обученным технике выполнения инъекции.
Особые меры предосторожности при применении и утилизации см. в разделе "Особые указания".

Передозировка

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.
В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев).

Форма выпуска

Прозрачная жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободная от видимых включений.

Условия хранения

от 2℃ до 8℃