ДУОДАРТ 0,5МГ+0,4МГ N90 КАПС.С МОДИФ.ВЫСВОБ

Описание

ИНСТРУКЦИЯ
ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ДУОДАРТ / DUODART
Регистрационный номер: ЛП-002650.
Торговое наименование препарата: Дуодарт / Duodart.
Группировочное наименование:
дутастерид + тамсулозин / dutasteride + tamsulosin.
Лекарственная форма: капсулы с модифицированным
высвобождением.
СОСТАВ
Таблица 1. 1 капсула содержит:
Наименование компонентов Количество на одну капсулу
Дутастерид (полуфабрикат)1 1 капсула
Тамсулозина гидрохлорид (полуфабрикат)2 172 мг
Твердая капсула из гипромеллозы 1 капсула
Примечания:
1 – Дутастерид (полуфабрикат) представляет собой мягкую желатиновую
капсулу.
2 – Количество тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката),
используемого в капсуле, основано на определении тамсулозина
гидрохлорида в пеллете.
Таблица 2. Состав дутастерида (полуфабриката):
Наименование компонентов Количество, мг/капс
Действующее вещество
Дутастерид 0,50
Вспомогательные вещества
Моно-ди-глицериды каприловой / каприновой
кислоты (МДК)
299,47
Бутилгидрокситолуол (БГТ) 0,03
Общая масса содержимого 300
Оболочка капсулы
Желатин 116,11
Глицерол 66,32
Титана диоксид 1,29
Краситель железа оксид желтый 0,13
Общая масса оболочки капсулы 184,0
Технологические добавки
Триглицериды среднецепочечные (ТСЦ) q.s.
Лецитин q.s.
Общая масса 484,0
Таблица 3. Состав тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката):
Наименование компонентов Количество, мг/капс
Ядро пеллеты
Действующее вещество
Тамсулозина гидрохлорид 0,40
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая 138,25
Метакриловая кислота : этилакрилат сополимер
(1:1) 30 % дисперсия1
8,25
Тальк 8,25
Триэтилцитрат 0,825
Масса ядра пеллеты 156
Оболочка пеллеты
Метакриловая кислота : этилакрилат сополимер
(1:1) 30 % дисперсия1
10,40
Тальк 4,16
Триэтилцитрат 1,04
Масса оболочки пеллеты 15,60
Общая масса 172
Примечание:
1 – Смесь метакриловой кислоты : этилакрилата сополимера также
содержит вспомогательные вещества полисорбат 80 и натрия
лаурилсульфат в качестве эмульгаторов.
Таблица 4. Состав твердой капсулы из гипромеллозы:
Наименование компонентов Количество, мг
(на 100 мг капсулы)
Коричневый
корпус
Оранжевая
крышечка
Каррагинан 0–1,3 0–1,3
Калия хлорид 0–0,8 0–0,8
Титана диоксид ~ 1,0 ~ 6,0
Краситель железа оксид красный ~ 5,0 –
Краситель солнечный закат желтый1 – ~ 0,1
Вода очищенная ~ 5,0 ~ 5,0
Гипромеллоза-2910 до 100 мг до 100 мг
Чернила черные – ~ 0,05
Технологические добавки
Воск карнаубский q.s. q.s.
Крахмал кукурузный q.s. q.s.
Примечание:
1 – В досье производителя называется «краситель FD&C желтый 6».
Таблица 5. Состав чернил черных:
Наименование компонентов1 Количество (% м/м)
SW-9010 чернила
черные
SW-9008 чернила
черные
Шеллак 24–27 24–27
Пропиленгликоль 3–7 3–7
Краситель железа оксид черный 24–28 24–28
Калия гидроксид – 0,05–0,1
Теоретическая общая масса на
1 капсулу
0,05 мг
Примечание:
1 – В процессе печати дегидратированный спирт, изопропиловый спирт,
бутиловый спирт, вода очищенная и аммиака раствор
концентрированный удаляются.
ОПИСАНИЕ
Продолговатые твердые капсулы с коричневым корпусом и оранжевой
крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код «GS 7CZ».
Содержимое капсул: продолговатая непрозрачная матово-желтого цвета
мягкая желатиновая капсула и от белого до почти белого цвета пеллеты.
Размер капсул № 00.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Простаты гиперплазии доброкачественной средство лечения.
Код АТХ: G04СA52.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с
взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению
симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной
железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы ― дутастерида и
блокатора α1a-адренорецепторов ― тамсулозина гидрохлорида.
Дутастерид
Дутастерид подавляет активность изоферментов 5a-редуктазы 1-го и 2-го
типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в
5a-дигидротестостерон (ДГТ) ― основной андроген, обуславливающий
гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Тамсулозин
Тамсулозин ингибирует α1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы
предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 %
α1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами
подтипа α1a.
Фармакодинамические свойства
Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и
тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от
свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде
отдельных компонентов. Дутастерид
Дутастерид снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной
железы, способствует устранению симптомов со стороны нижних
мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также
снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости
оперативного вмешательства.
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение
концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение
1–2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки
средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на
85 % и 90 % соответственно.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее
снижение уровня ДГТ составило 94 % через 1 год и 93 % через 2 года,
среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило
19 % как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым
последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из
известных нежелательных явлений. Тамсулозин
Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания в
результате уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и
уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также
уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии
которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и
тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей.
α1‑Адреноблокаторы могут снижать артериальное давление путем
уменьшения периферического сопротивления.
Фармакокинетика
Установлена биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и
одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.
Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у
пациентов как натощак, так и после еды. При приеме комбинации
дутастерида и тамсулозина после еды наблюдалось снижение
максимальной концентрации (Сmax) тамсулозина на 30 %, по сравнению с
приемом натощак. Прием пищи не влиял на величину площади под
фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.
Всасывание Дутастерид
Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой
желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг)
максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение
1–3 часов.
Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около
60 % по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность
дутастерида не зависит от приема пищи. Тамсулозин
Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти
100 % биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется
линейной фармакокинетикой после однократного и многократного
приема с достижением равновесных концентраций на пятые сутки при
приеме один раз в сутки. Скорость всасывания тамсулозина
гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень
всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает
тамсулозина гидрохлорид ежедневно примерно через 30 минут после
одного и того же приема пищи.
Распределение Дутастерид
Фармакокинетические данные, полученные после однократного и
многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом
объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает
высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5 %).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови
достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно
90 % равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные
концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), составляющие
примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного
ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке
крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через
6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме
составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в
сперму попадает в среднем 11,5 % дутастерида. Тамсулозин
Средний равновесный кажущийся объем распределения тамсулозина
гидрохлорида после внутривенного введения десяти здоровым взрослым
мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о его распределении во
внеклеточной жидкости организма.
Тамсулозина гидрохлорид в значительной степени связывается с белками
плазмы крови человека (от 94 до 99 %), преимущественно с α1-кислым
гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком
диапазоне концентраций (20–600 нг/мл).
Метаболизм Дутастерид
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы
цитохрома Р450 человека до двух минорных моногидроксилированных
метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.
После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке
крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены
неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4’‑гидроксидутастерид,
1,2‑дигидродутастерид и 6‑гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита
(6,4’‑дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов
дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в
сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в
положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна. Тамсулозин
У человека не наблюдалось биоконверсии энантиомеров тамсулозина
гидрохлорида от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно
метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 человека в
печени, и менее 10 % дозы выводится в неизмененном виде почками.
Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не
определен. Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что
изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, в
меньшей степени в метаболизме участвуют другие изоферменты
цитохрома P450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в
метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции.
Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются интенсивной
конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Выведение Дутастерид
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема
внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной
концентрации у человека от 1,0 % до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой
дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная
часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов,
составляющих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % соответственно, и 6 минорных
метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %).
В моче человека обнаруживаются только следовые количества
неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы).
При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид
выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации,
так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы
дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким
периодом полувыведения от 3 до 9 дней.
При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится
медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, не зависимо от
концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При
приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период
полувыведения составляет 3–5 недель, после многократного приема в дозе
0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит
линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид
обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в
течение 4–6 месяцев после прекращения лечения. Тамсулозин
Период полувыведения тамсулозина составляет 5–7 часов. Около 10 %
тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.
Особые группы пациентов
Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у
особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные
отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста Дутастерид
Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у
36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после
приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида. Между разными возрастными
группами не было выявлено статистически значимых различий в
отношении экспозиции дутастерида, представленной такими
фармакокинетическими параметрами, как площадь под
фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в
плазме крови (Cmax). Также не установлены статистически значимые
различия для значений периода полувыведения (Т½) дутастерида между
возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, к которой
относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными
возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата,
определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные
результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы
дутастерида в зависимости от возраста пациентов. Тамсулозин
Перекрестное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения
показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина
гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого
возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами.
Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида
с α1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к
увеличению AUC на 40 % у мужчин в возрасте 55–75 лет по сравнению с
мужчинами в возрасте 20–32 лет.
Пациенты с нарушением функции почек Дутастерид
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не
исследовалось. Однако менее 0,1 % равновесной концентрации
дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у
человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы
при нарушении функции почек.
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у
6 добровольцев с легко-средней (30 ≤ клиренс креатинина
< 70 мл/мин/1,73м2) или средне-тяжелой (10 ≤ клиренс креатинина
< 30 мл/мин/1,73м2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых
добровольцев (клиренс креатинина > 90 мл/мин/1,73 м2). В то время как
наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме
крови в результате нарушения связывания с α1-кислым гликопротеином,
концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а
также собственный клиренс оставались относительно постоянными.
Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию
дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо
учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек
(клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.
Пациенты с нарушением функции печени Дутастерид
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не
исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его
экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть
повышена. Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8
добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы A
и B по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в
результате нарушения связывания с α1-кислым гликопротеином
наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина
гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного)
тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось
только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного
тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней
степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина
гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью
нарушения функции печени не исследовались.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной
гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее
размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания,
снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости
оперативного вмешательства.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Повышенная чувствительность к дутастериду, другим
ингибиторам 5-α редуктазы, тамсулозину или любому другому
компоненту, входящему в состав препарата.
• Ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе).
• Выраженная печеночная недостаточность.
• Возраст до 18 лет.
• Применение препарата противопоказано женщинам и детям.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже
10 мл/мин, артериальная гипотензия, запланированная операция по
поводу катаракты, при совместном применении с ингибиторами
изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и др.) выраженной или
умеренной активности.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО
ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ
Не проводилось исследований в отношении применения препарата
Дуодарт при беременности, в период грудного вскармливания и его
влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают
информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Фертильность Дутастерид
Влияние приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки на характеристики
спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет
в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения
лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений
общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности
сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23 %, 26 % и 18 %,
соответственно, если учитывать отклонения от исходных значений в
группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не
изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего
количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23 % ниже
исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермы
во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и
не соответствовали заранее определенным критериям для клинически
значимых изменений (30 %), у двух пациентов в группе дутастерида
количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на
90 % от исходных значений с частичным восстановлением через
24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на
показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно. Тамсулозин
Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные
характеристики спермы не оценивалось.
Беременность и период грудного вскармливания
Препарат Дуодарт противопоказан для применения у женщин.
Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным
молоком. Дутастерид
Применение дутастерида не изучалось у женщин, так как данные
доклинических исследований показали, что подавление уровня
циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование
наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время
беременности получала дутастерид. Тамсулозин
Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах
выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения
плода.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)
Рекомендуемая доза препарата Дуодарт одна капсула внутрь один раз в
сутки, спустя приблизительно 30 минут после одного и того же приема
пищи. Капсулы необходимо запивать водой. Капсулы следует принимать
целиком, не разжевывая и не открывая.
Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей
дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой
оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со
стороны слизистой.
Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек
В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у
пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении
препарата Дуодарт коррекция дозы не потребуется. Пациенты с нарушением функции печени
В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у
пациентов с нарушениями функции печени.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Клинические исследования препарата Дуодарт не проводились, тем не
менее, информация о применении комбинации доступна в результате
клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида
0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение четырех лет в
комбинации или в качестве монотерапии).
Также представлена информация о профилях побочных реакций на
отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).
A477599