Ко-вамлосет 5 мг + 160 мг + 12,5 мг 30 шт. таблетки, п.п.о.

Состав

на 1 таблетку

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,94 мг, эквивалентно амлодипину 5,00 мг

Валсартан А, субстанция-гранулы 251,35 мг

[Действующее вещество субстанции-гранул: валсартан 160,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон, натрия лаурилсульфат]

Гидрохлоротиазид 12,50 мг

Вспомогательные вещества:

Маннитол, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный

Оболочка пленочная:

Пленкообразующая смесь:

- поливиниловый спирт,

- макрогол-3350,

- титана диоксид (E171),

- тальк

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа

гипотензивное средство комбинированное (БМКК+ангиотензина II рецепторов антагонист+диуретик)

Фармакодинамика

Препарат Ко-Вамлосет является комбинацией трех гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипина (производное дигидропиридина) - БМКК, валсартана - АРА II и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) - тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Ко-Вамлосет, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается с дигидро- и недигидропиридиновыми активными центрами рецептора. Сокращение кардиомиоцитов и миоцитов стенок сосудов происходит благодаря проникновению в них ионов кальция через кальциевые каналы.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина в терапевтических дозах вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и активности катехоламинов при длительном применении.

Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.

Также, как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан - активный и специфический АРА II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как при применении АРА II не происходит ингибирования АПФ и накопления брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно.

В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан (у 2,6 % пациентов, получавших валсартан, и у 7,9 % - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0 % случаев. В то же время в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (р < 0,05).

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов. После приема валсартана длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 часов. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы внутрь обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (II-IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы). При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.

ГХТЗ

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия и хлора. Подавление ко-транспортной системы ионов натрия и хлора, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов хлора в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и ГХТЗ характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином в условиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Выведение

Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (Т?) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10 % выводится в неизмененном виде, 60 % - в виде метаболитов.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь валсартана Cmax в плазме крови достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %.

При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация-время» [AUC]) на 40 % и Сmax в плазме крови - почти на 50 %, хотя приблизительно через 8 часов после приема валсартана внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vd) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T?? < 1 часа и T?? около 9 часов). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83 % дозы) и почками (около 13 % дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час и его почечный клиренс составляет 0,62 л/час (около 30 % от общего клиренса). Т? составляет 6 часов.

ГХТЗ

Всасывание

Всасывание ГХТЗ после приема внутрь быстрое (время достижения Сmax в плазме крови около 2 часов). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально принятой внутрь дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности ГХТЗ по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность ГХТЗ после приема внутрь составляет 70 %.

Распределение

Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция с T? - 6-15 часов. При многократном применении кинетика ГХТЗ не изменяется, и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Видимый объем распределения - 4-8 л/кг. 40-70 % циркулирующего в плазме крови ГХТЗ связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. ГХТЗ также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.

Метаболизм

ГХТЗ выводится в неизмененном виде.

Выведение

T? конечной фазы составляет 6-15 часов. При повторном применении препарата кинетика ГХТЗ не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95 % абсорбированной дозы ГХТЗ выводится в неизмененном виде почками.

Амлодипин + валсартан + ГХТЗ

После приема внутрь препарата Ко-Вамлосет Сmax амлодипина, валсартана и ГХТЗ в плазме крови достигаются через 6-8, 3 и 2 часа, соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты до 18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Вамлосет у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т?.

У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым.

Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса ГХТЗ у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются.

Не выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина [КК]) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

При наличии почечной недостаточности средние значения Сmax в плазме крови и значения AUC ГХТЗ увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести Т? удлиняется практически вдвое. Почечный клиренс ГХТЗ у пациентов с нарушением функции почек снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин).

Препарат Ко-Вамлосет противопоказан к применению у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин), анурией и должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (расчетная СКФ ? 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела и < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются лишь ограниченные клинические данные о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Препарат Ко-Вамлосет противопоказан пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Способ применения и дозы

Препарат Ко-Вамлосет следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + ГХТЗ в дозе 5 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 12,5 мг (в виде препарата Ко-Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 12,5 мг) или 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + ГХТЗ в дозе 10 мг + 160 мг + 25 мг (в виде препарата Ко-Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 160 мг + 25 мг).

Препарат Ко-Вамлосет принимается 1 раз в сутки.

Для удобства пациенты, получающие монотерапию амлодипином, валсартаном и ГХТЗ в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко-Вамлосет, содержащим те же дозы активных компонентов. При недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан + ГХТЗ, амлодипин + валсартан и амлодипин + ГХТЗ) пациенты могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом Ко-Вамлосет в соответствующих дозах. Доза препарата Ко-Вамлосет подбирается после ранее проведенного титрования доз монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества, входящие в состав препарата Ко-Вамлосет. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата Ко-Вамлосет (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

У пациентов с дефицитом натрия и/или гиповолемией, например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Ко-Вамлосет. Данную комбинацию следует применять только после коррекции гипонатриемии и/или гиповолемии.

В случае если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата Ко-Вамлосет, для достижения сопоставимого снижения АД возможно применение препарата Ко-Вамлосет, содержащего более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный эффект.

Увеличивать дозу можно через 2 недели после начала терапии.

Максимальный антигипертензивный эффект препарата Ко-Вамлосет отмечается через 2 недели после увеличения дозы. Максимальная доза составляет 10 мг + 320 мг + 25 мг в сутки.

Применение у пациентов старше 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов данной категории при необходимости возможно уменьшение начальной дозы до содержащей наименьшую дозу амлодипина, т. е. 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + ГХТЗ в дозе 5 мг + 160 мг + 12,5 мг (в виде препарата Ко-Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг) или 5 мг + 160 мг + 25 мг (в виде препарата Ко-Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 25 мг).

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность препарата Ко-Вамлосет у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ ? 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела, но ? 90 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) коррекция начальной дозы не требуется. Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) вследствие наличия в составе препарата ГХТЗ.

Применение тиазидных диуретиков в монотерапии у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) неэффективно, однако одновременное применение с «петлевыми» диуретиками у пациентов данной категории возможно.

Пациенты с нарушением функции печени

Вследствие наличия в составе валсартана, ГХТЗ и амлодипина препарат Ко-Вамлосет противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендованная доза составляет 80 мг валсартана, и поэтому препарат Ко-Вамлосет (содержит 160 мг валсартана) не может быть применен у данной группы пациентов (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендации по дозированию амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не разработаны. У пациентов данной категории при необходимости следует назначать препарат с наименьшей дозой амлодипина.

Показания

Артериальная гипертензия II и III степени.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, ГХТЗ, другим производным сульфонамида и дигидропиридинового ряда, а также другим вспомогательным компонентам препарата.

• Наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II.

• Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.

• Печеночная недостаточность, билиарный цирроз и холестаз.

• Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин), анурия, пациенты на гемодиализе.

• Рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями.

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт. ст.), коллапс, кардиогенный шок.

• Клинически значимый стеноз аорты.

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).

• Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных ниже заболеваний перед приемом препарата сообщите об этом врачу.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК и водно-электролитными нарушениями: нефропатии, сопровождающиеся потерей солей, преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек, у пациентов с гиперкальциемией, у пациентов с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, гипокалиемией, гипонатриемией, гипомагниемией, гипохлоремией, у пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA, с острым коронарным синдромом, с сахарным диабетом, с системной красной волчанкой, с гиперурикемией, повышенными концентрациями холестерина и триглицеридов в плазме крови, у пациентов с закрытоугольной глаукомой, у пациентов с немеланомным раком кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»), а также у пациентов после трансплантации почки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентами пожилого возраста.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ко-Вамлосет с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызывать повышение содержания калия в плазме крови (например, гепарином).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Как и любой препарат, оказывающий влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Ко-Вамлосет не должен применяться у женщин, планирующих беременность. При назначении любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальной опасности этих препаратов во время беременности.

Применение препарата Ко-Вамлосет при беременности противопоказано.

Известно, что применение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, во II и III триместрах беременности приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. ГХТЗ проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациентов. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Данных о применении амлодипина беременными недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод.

Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Ко-Вамлосет, препарат следует отменить как можно быстрее.

Неизвестно, выделяется ли валсартан и/или амлодипин с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. ГХТЗ также выделяется с грудным молоком. Применение препарата Ко-Вамлосет противопоказано в период грудного вскармливания.

Побочные действия

Ниже представлен профиль безопасности комбинации амлодипин + валсартан + ГХТЗ, основанный на клинических исследованиях при применении комбинации амлодипин + валсартан + ГХТЗ и известном профиле безопасности отдельных компонентов: амлодипин, валсартан и ГХТЗ.

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность применения комбинации амлодипин + валсартан + ГХТЗ оценивали при применении максимальной дозы 10 мг + 320 мг + 25 мг в одном контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, 582 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином и ГХТЗ. Нежелательные реакции, как правило, были легкими и кратковременными и лишь в редких случаях требовали прекращения лечения. В данном клиническом исследовании с активным контролем самыми распространенными причинами прекращения терапии комбинацией амлодипин + валсартан + ГХТЗ были головокружение и артериальная гипотензия (0,7 %).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании отсутствовали значимые новые и неожиданные нежелательные реакции при трехкомпонентной терапии в сравнении с известными эффектами монотерапии или двухкомпонентной терапии.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей при применении комбинации амлодипин + валсартан + ГХТЗ были слабовыраженными и соответствовали фармакологическому механизму действия отдельных компонентов. Присутствие валсартана в трехкомпонентной комбинации ослабляло гипокалиемический эффект ГХТЗ.

Перечень нежелательных реакций в форме таблицы

Следующие нежелательные реакции, классифицированные по классам систем органов MedDRA и частоте встречаемости, относятся к комбинации амлодипин + валсартан + ГХТЗ и амлодипину, валсартану и ГХТЗ по отдельности.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ? 1/10

часто от ? 1/100 до < 1/10

нечасто от ? 1/1000 до < 1/100

редко от ? 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Класс систем органов по MedDRA Нежелательные реакции Частота развития

Амлодипин + валсартан + ГХТЗ Амлодипин Валсартан ГХТЗ

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Агранулоцитоз, недостаточность костного мозга -- -- -- Очень редко

Снижение гемоглобина и гематокрита -- -- Частота неизвестна --

Гемолитическая анемия -- -- -- Очень редко

Лейкопения -- Очень редко -- Очень редко

Нейтропения -- -- Частота неизвестна --

Тромбоцитопения, иногда с пурпурой -- Очень редко Частота неизвестна Редко

Апластическая анемия -- -- -- Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность -- Очень редко Частота неизвестна Очень редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Анорексия Нечасто -- -- --

Гиперкальциемия Нечасто -- -- Редко

Гипергликемия -- Очень редко -- Редко

Гиперлипидемия Нечасто -- -- --

Гиперурикемия Нечасто -- -- Часто

Гипохлоремический алкалоз -- -- -- Очень редко

Гипокалиемия Часто -- -- Очень часто

Гипомагниемия -- -- -- Часто

Гипонатриемия Нечасто -- -- Часто

Усугубление нарушения обмена веществ при сахарном диабете -- -- -- Редко

Нарушения психики Депрессия -- Нечасто -- Редко

Бессонница/нарушения сна Нечасто Нечасто -- Редко

Перепады настроения -- Нечасто -- --

Спутанность сознания -- Редко -- --

Нарушения со стороны нервной системы Нарушение координации Нечасто -- -- --

Головокружение Часто Часто -- Редко

Постуральное головокружение, головокружение при физической нагрузке Нечасто -- -- --

Дисгевзия Нечасто Нечасто -- --

Экстрапирамидный синдром -- Частота неизвестна -- --

Головная боль Часто Часто -- Редко

Гипертонус -- Очень редко -- --

Заторможенность Нечасто -- -- --

Парестезия Нечасто Нечасто -- Редко

Периферическая нейропатия, нейропатия Нечасто Очень редко -- --

Сонливость Нечасто Часто -- --

Обморок Нечасто Нечасто -- --

Тремор -- Нечасто -- --

Гипестезия -- Нечасто -- --

Нарушения со стороны органа зрения Острая закрытоугольная глаукома -- -- -- Частота неизвестна

Нарушение зрения -- Нечасто -- --

Нарушение остроты зрения Нечасто Нечасто -- Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Звон в ушах -- Нечасто -- --

Вертиго Нечасто -- Нечасто --

Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения -- Часто -- --

Тахикардия Нечасто -- -- --

Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) -- Очень редко -- Редко

Инфаркт миокарда -- Очень редко -- --

Нарушения со стороны сосудов Гиперемия -- Часто -- --

Артериальная гипотензия Часто Нечасто -- --

Ортостатическая гипотензия Нечасто -- -- Часто

Флебит, тромбофлебит Нечасто -- -- --

Васкулит -- Очень редко Частота неизвестна --

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Нечасто Очень редко Нечасто --

Одышка Нечасто Нечасто -- --

Угнетение дыхания, отек легких, пневмонит -- -- -- Очень редко

Ринит -- Нечасто -- --

Першение в горле Нечасто -- -- --

Нарушения со стороны пищеварительной системы Дискомфорт в животе, боль в верхней части живота Нечасто Часто Нечасто Редко

Запах изо рта Нечасто -- -- --

Изменение ритма дефекации -- Нечасто -- --

Запор -- -- -- Редко

Снижение аппетита -- -- -- Часто

Диарея Нечасто Нечасто -- Редко

Сухость слизистой оболочки полости рта Нечасто Нечасто -- --

Диспепсия Часто Нечасто -- --

Гастрит -- Очень редко -- --

Гиперплазия десен -- Очень редко -- --

Тошнота Нечасто Часто -- Часто

Панкреатит -- Очень редко -- Очень редко

Рвота Нечасто Нечасто -- Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Отклонение от нормы показателей печеночных проб, включая повышение концентрации билирубина в плазме крови -- Очень редко** Частота неизвестна --

Гепатит -- Очень редко -- --

Внутрипеченочный холестаз, желтуха -- Очень редко -- Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция -- Нечасто -- --

Ангионевротический отек -- Очень редко Частота неизвестна --

Буллезный дерматит -- -- Частота неизвестна --

Реакции по типу кожной красной волчанки, реактивация кожной красной волчанки -- -- -- Очень редко

Мультиформная эритема -- Очень редко -- Частота неизвестна

Экзантема -- Нечасто -- --

Повышенное потоотделение Нечасто Нечасто -- --

Реакция фоточувствительности* -- Очень редко -- Редко

Кожный зуд Нечасто Нечасто Частота неизвестна --

Пурпура -- Нечасто -- Редко

Кожная сыпь -- Нечасто Частота неизвестна Часто

Изменение цвета кожи -- Нечасто -- --

Крапивница и другие формы сыпи -- Очень редко -- Часто

Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз -- -- -- Очень редко

Эксфолиативный дерматит -- Очень редко -- --

Синдром Стивенса-Джонсона -- Очень редко -- --

Отек Квинке -- Очень редко -- --

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Артралгия -- Нечасто -- --

Боль в спине Нечасто Нечасто -- --

Припухлость суставов Нечасто -- -- --

Мышечные спазмы Нечасто Нечасто -- Частота неизвестна

Мышечная слабость Нечасто -- -- --

Миалгия Нечасто Нечасто Частота неизвестна --

Боль в конечности Нечасто -- -- --

Припухлость голеностопного сустава -- Часто -- --

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Повышение концентрации креатинина в плазме крови Нечасто -- Частота неизвестна --

Нарушение мочеиспускания -- Нечасто -- --

Никтурия -- Нечасто -- --

Поллакиурия Часто Нечасто -- --

Нарушение функции почек -- -- -- Частота неизвестна

Острая почечная недостаточность Нечасто -- -- Частота неизвестна

Нарушение функции почек и почечная недостаточность -- -- Частота неизвестна Редко

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Импотенция Нечасто Нечасто -- Часто

Гинекомастия -- Нечасто -- --

Общие расстройства и нарушения в месте введения Абазия, нарушение походки Нечасто -- -- --

Астения Нечасто Нечасто -- Частота неизвестна

Дискомфорт, недомогание Нечасто Нечасто -- --

Утомляемость Часто Часто Нечасто --

Боль в груди несердечного происхождения Нечасто Нечасто -- --

Отек Часто Часто -- --

Боль -- Нечасто -- --

Пиретическая реакция -- -- -- Частота неизвестна

Лабораторные и инструменталь-ные данные Повышение концентрации липидов в плазме крови -- -- -- Очень часто

Повышение концентрации азота мочевины в плазме крови Нечасто -- -- --

Повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови Нечасто -- -- --

Глюкозурия -- -- -- Редко

Снижение содержания калия в плазме крови Нечасто -- -- --

Повышение содержания калия в плазме крови -- -- Частота неизвестна --

Увеличение массы тела Нечасто Нечасто -- --

Снижение массы тела -- Нечасто -- --

* См. раздел «Особые указания. Реакция фоточувствительности».

** В основном соответствует холестазу.

Взаимодействие

Амлодипин

При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, алюминия- и магния гидроксидом, симетиконом, циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь.

Одновременный прием амлодипина и этанола не влияет на фармакокинетику последнего.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении амлодипина в дозе 5 мг/сут с дилтиаземом в дозе 180 мг/сут у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией отмечалось увеличение системной экспозиции амлодипина в 1,6 раз. При применении амлодипина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно еще более выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина. Необходимо с осторожностью применять амлодипин с ингибиторами изофермента CYP3A4.

В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме с грейпфрутовым соком биодоступность амлодипина может увеличиваться. Однако в клиническом исследовании у здоровых добровольцев не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при приеме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Поскольку применение амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный) может приводить к выраженному уменьшению его концентрации в плазме крови, следует соблюдать осторожность при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Симвастатин

Многократное одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к увеличению экспозиции симвастатина в плазме крови на 77 %. Рекомендуется уменьшить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, принимающих амлодипин.

Такролимус

Существует риск увеличения сывороточной концентрации такролимуса при одновременном применении с амлодипином. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса, при применении амлодипина у пациентов, получающих такролимус, необходимы мониторинг сывороточной концентрации такролимуса и коррекция его дозы в случае необходимости.

Кларитромицин

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательное наблюдение пациентов.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, ГХТЗ, амлодипином, глибенкламидом.

Двойная блокада РААС при применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II c ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели АД, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Ко-Вамлосет с другими препаратами, влияющими на РААС.

Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать увеличение содержания калия в плазме крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия плазмы крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия валсартана при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Более того, у пациентов пожилого возраста с сопутствующей гиповолемией (в том числе вследствие приема диуретиков) или с нарушенной функцией почек одновременное применение АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ухудшению функции почек. У пациентов данной группы рекомендовано проведение контроля функции почек.

Белки-переносчики

Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может проводить к увеличению системной биодоступности валсартана.

ГХТЗ

Другие гипотензивные препараты

Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в том числе гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, БМКК, ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина).

Курареподобные миорелаксанты

Тиазидные диуретики, включая ГХТЗ, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов (например, тубокурарина хлорид).

НПВП

Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата Ко-Вамлосет при одновременном применении с НПВП, например, с ацетилсалициловой кислотой, индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в сыворотке крови

Риск развития гипокалиемии увеличивается при одновременном применении других диуретиков, глюкокортикостероидов, адренокортикотропного гормона, амфотерицина В, карбеноксолона и ацетилсалициловой кислоты (в дозе более 3 г).

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в сыворотке крови

Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и т. д. Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении препарата Ко-Вамлосет с вышеуказанными препаратами.

Гипогликемические средства

При применении ГХТЗ отмечается изменение толерантности к глюкозе, в связи с чем у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь.

Поскольку при применении ГХТЗ с метформином возможно развитие лактоацидоза (вследствие нарушения функции почек на фоне терапии ГХТЗ), следует соблюдать осторожность при применении препарата Ко-Вамлосет у пациентов, получающих лечение метформином.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

Н- и м-холиноблокаторы

Н- и м-холиноблокаторы (в т. ч. атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность ГХТЗ, что связано с уменьшением перистальтики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта (цизаприд) могут уменьшать биодоступность ГХТЗ.

Анионообменные смолы

Всасывание ГХТЗ уменьшается в присутствии колестирамина и колестипола. ГХТЗ следует принимать за 4 часа до или через 4-6 часов после приема указанных соединений.

Витамин D и соли кальция

Одновременный прием ГХТЗ с витамином D или препаратами кальция может приводить к увеличению содержания кальция в сыворотке крови.

Циклоспорин

При одновременном применении ГХТЗ и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих подагру.

Метилдопа

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении ГХТЗ и метилдопы.

Другие виды взаимодействия

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, может привести к увеличению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу, увеличению риска развития побочных эффектов амантадина, усилению гипергликемического эффекта диазоксида, уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия. Также ГХТЗ может уменьшать ответ организма на введение прессорных аминов (норадреналин), однако этот эффект клинически незначим и не может препятствовать одновременному применению препаратов.

Этанол, барбитураты и наркотические средства

Одновременное применение с ГХТЗ может способствовать развитию ортостатической гипотензии.

Общие лекарственные взаимодействия для валсартана и ГХТЗ

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ, АРА II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Ко-Вамлосет, поскольку почечный клиренс препаратов лития замедляется под воздействием тиазидных диуретиков. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Передозировка

Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют.

Амлодипин

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом.

Валсартан

При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.

В случае возникновения выраженного снижения АД, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи.

Для поддержания нормального тонуса сосудов при отсутствии противопоказаний возможно применение вазопрессорных препаратов. Если препарат Ко-Вамлосет был принят недавно, рвота или промывание желудка могут быть эффективными. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сопровождалось снижением абсорбции амлодипина.

Валсартан и амлодипин с помощью гемодиализа не удаляются, тогда как для выведения ГХТЗ гемодиализ может быть эффективным.

Форма выпуска

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с гравировкой К1 на одной стороне.

Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.